兽用中化药生产企业GMP监督检查发现的缺陷项目分布情况

　　自2020年6月1日起，《兽药生产质量管理规范（2020年修订）（以下简称新版兽药GMP）正式实施，新版兽药GMP吸收借鉴国内外GMP先进经验，贯彻质量风险管理和兽药生产全过程管控的理念，要求建立完善的文件体系，在提升兽药生产企业管理能力，规范和促进兽药行业健康发展方面发挥了重要作用。为确保新版兽药GMP的有效实施，近年来兽药监管部门加大了对兽药生产企业的监管力度。本文对新版兽药GMP施行后中国兽医药品监察所（以下简称中监所）组织开展的中化药生产企业监督检查中发现的缺陷项目进行统计分析，为企业提升生产质量管理水平、完善质量管理体系提出一些建议，并供兽药监管部门参考。

　　兽药生产企业GMP监督检查主要分为飞行检查和日常监督检查。2017年11月，农业农村部修订发布《兽药生产企业飞行检查管理办法》（农业部公告第2611号）。飞行检查是指兽医行政管理部门根据监管工作需要，对兽药生产企业实施的不预先告知的监督检查，具有突击性、针对性和高效性等特点，主要针对投诉举报、批准文号申报资料或样品涉嫌造假，以及可能存在重大质量安全风险等情况，属于有因检查。日常监督检查是指除飞行检查外的一些常规性检查，目前依据《中国兽医药品监察所兽药GMP日常监督检查工作程序》开展检查工作。像抗菌药专项检查、产品标签说明书专项检查、兽药生产许可事项实施情况专项检查等，均属于日常监督检查。农业农村部畜牧兽医局负责全国兽药检查工作的组织领导，中监所负责国家层面检查工作的具体实施。

　　自2020年起，中监所对兽用中化药生产企业开展了96次GMP监督检查，其中飞行检查23家次，派出检查人员71人次，发现缺陷139项；日常监督检查73次，派出检查人员222人次，发现缺陷429项。

　　通过统计发现，缺陷项目主要集中在厂房与设施设备、质量控制与质量保证、物料与产品、生产管理等方面，缺陷项目分布情况见图所示。

　　厂房和设施方面

　　厂房和设施方面的缺陷项目占比最高（28%左右），主要表现在部分生产线厂房设施的设置不符合要求或日常维护管理不到位，如无菌制剂车间内缺少废弃物退出通道；粉剂／预混剂车间未设置中央除尘系统；移动料仓在混合间内进行清洗或清洗站面积过小；含氯消毒剂车间灯具、开关和排风设施不符合防爆要求；车间地面破损、房屋渗水、进入C级洁净区的互锁失效，未能及时维修。此外，部分企业洁净区环境监测的项目、频次或取样点位置不合理，且对多产品共线的评估不充分。一些兽用中药生产企业对于中药材前处理设置原则理解不到位，没有设置前处理车间（如拣选、干燥等工序）。

　　质量控制与质量保证方面

　　质量控制与质量保证方面的缺陷项目占比接近24%，暴露的问题主要有检验记录不完整，未附原始图谱，数据可靠性存疑；配制溶液的标识信息不全；产品稳定性考察设备数量不满足企业现有产品量，且考察记录不完整；缺少部分检验仪器设备，无法对产品进行全检；未对所有原辅料进行留样。新版兽药GMP引入了质量风险管理、变更控制、纠正和预防措施等内容，检查发现部分企业对新要求理解不够深入，对于偏差和变更的管理比较薄弱，例如对发生的偏差不能进行有效识别并记录，未按规定履行变更控制程序，或对变更缺少必要的评估和验证等。

　　物料与产品方面

　　物料管理不到位是检查中较为突出的问题，具体表现在仓库内存放有与所生产产品无关的物料；主要物料供应商资质材料不全；未及时更新合格供应商清单；中药材养护措施欠缺，存在虫蛀、霉变现象，且未按规定处理；外购无国家标准的中药提取物用于生产。另一个普遍问题是企业产品标签和说明书印制的内容、样式与批准不一致，如擅自添加商品名和无关靶动物图案，扩大产品适应症，且同一产品存在多个包装样式。

　　生产管理方面

　　生产管理方面的缺陷项目主要表现在企业无菌、防止污染和交叉污染意识薄弱，生产操作不规范；擅自改变生产工艺、不按处方投料等，如改变辅料品种；使用不符合标准的原料；中药材未按工艺要求提取，而是将药材粉碎后直接投料。现场检查还发现，企业在同一功能间内同时生产不同产品，未采取有效措施以避免混淆和交叉污染的风险；批生产记录没有物料平衡计算；清场不彻底，设备和地面上遗留大量粉尘，不能有效防止污染和交叉污染。

　　设备方面

　　发现的问题主要有：一是设备不能完全满足现有生产要求，如缺少中药精制设备；预混剂车间分装机与转移料斗未密闭连接；新建设的粉剂车间未配置生产过程自动化控制系统。二是设备的设计存在潜在微生物污染风险，如口服液车间配液罐液位计严重污染。其他问题还包括设备仪器未定期进行检定或校准；无设备使用记录；无菌工作服灭菌设备不符合要求；未按规定对工艺用水系统进行监测等。

　　文件管理方面

　　文件方面的缺陷项目集中在文件未及时修订，文件管理不受控；文件内容空泛，可操作性不强，如工艺规程中部分工艺参数范围描述不准确，生产记录设计内容不合理。部分工作内容缺少制度规定，操作内容未制定相应的SOP，例如缺少检验仪器的维护保养规程，无洁净区浮游菌和表面菌监测规定，一些无菌产品内控质量标准缺少细菌内毒素或热原等控制项目。个别企业不能提供部分产品批生产检验记录，或现场发现同一操作人员在不同生产记录中字迹不同，涉嫌伪造记录。

　　进一步落实企业主体责任，提升质量管理能力

　　从近几年检查发现的缺陷可以看出，部分企业在日常生产质量管理中仍存在不少问题，未按处方工艺生产的情况依然存在，企业对于法规政策的认识有待进一步加强。我国兽药GMP明确规定，企业应当严格执行规范要求，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。可见，诚实守法是实施兽药GMP的前提。生产企业必须坚守道德底线，提高质量安全认识，切实承担起产品质量“第一责任人”的职责，不使用劣质原辅料，严格按照批准的处方工艺生产，不生产假劣兽药，不断完善内部质量管理体系，通过自检自查发现生产质量管理过程中的薄弱之处并及时改进。地方监管部门要严格落实属地管理责任，进一步压实企业质量安全主体责任，严厉打击违法生产行为。

　　探索建立企业评价体系，发展分类分级监管方式

　　当前兽药生产企业数量众多、产品种类繁杂、流通环节复杂，在监管资源有限的情况下，为提高监管效率，可以借鉴国内外管理方式并结合行业实际，通过信息化手段建立兽药生产企业监管信息档案，探索构建企业分级评价体系，推行分类分级监管。可根据产品类别、安全风险程度，结合日常监管和产品抽检结果，确定企业质量安全风险级别，对风险等级高的兽药生产企业实施重点监管，提高检查和抽检频次，实施差异化监管将会进一步提高兽药监管的针对性和有效性。

　　进一步推进信息化建设，加强兽药智慧监管

　　信息化建设是推进兽药智慧监管的重要抓手，应进一步统筹各类信息化建设资源，加快行政审批、批签发、产品检验、二维码追溯、监督检查以及行政处罚等数据的整合，建立兽药监管数据共享平台，打破信息孤岛，实现资源共享，并进一步挖掘兽药追溯信息在产品抽检、日常监管中的应用价值，深入分析追溯数据，为监管决策提供数据支持。同时，鼓励兽药生产企业，特别是高风险产品生产企业，采用信息化手段记录生产、检验数据，逐步推进生产企业信息化建设，实现生产过程的可追溯，便于监管部门全方位掌握产品实际生产情况，从而实现对兽药产品的精准监管。

　　持续开展GMP监督检查已成为兽药生产监管的常态化措施，农业农村部对飞行检查发现的问题及时进行公开曝光，提高了兽药检查的震慑力，一定程度上遏制了兽药违法违规行为。为了维护兽药行业的健康发展，各级兽药监管部门对生产环节的检查力度将会不断加强。作为兽药生产企业，需要修炼好“内功”，认真落实主体责任，加强质量意识，把GMP要求贯穿到原辅料采购、生产操作、质量检验及销售运输的全过程，确保兽药产品安全有效、质量可控，从而推动兽药行业高质量发展。